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出原教授らのグループがアトピー性皮膚炎の痒みの原因を解明するとともに、その阻害剤を発見

出原教授らのグループがアトピー性皮膚炎の痒みの原因を解明するとともに、その阻害剤を発見

2023年03月29日

これは令和5年1月10日に佐賀大学において記者会見した内容です。

アトピー性皮膚炎とは、増悪と軽快を繰り返す痒みを伴う湿疹を主病変とする疾患だと定義されています。患者の多くは「アトピー素因」、つまりアレルギー体質を持っていることが知られています。このように、痒みはアトピー性皮膚炎における大きな特徴となっています。

アトピー性皮膚炎は、子供や若者に多い病気です。20歳以下の子供や若者におけるアトピー性皮膚炎の有症率は約10％、つまり10人に一人がアトピー性皮膚炎を持っていると報告されています。成人では年齢とともにその有症率は低下しますが、50代、60代でも2.5%の方がアトピー性皮膚炎を持っておられます。

痒みは不快な感覚であり、昼間集中力を低下させたり、夜間では不眠を引き起こすなど日常生活の支障となります。それに加えて、痒みにより皮膚を引っ掻くことにより、皮膚のバリアーが障害され、そこからアレルゲンが侵入して、さらに炎症が悪化する原因となります。このため、痒みの改善は、アトピー性皮膚炎をコントロールするためにも重要です。

アトピー性皮膚炎の治療では、現在でもステロイド外用薬が基本となっています。アトピー性皮膚炎が重症だとそれに加えて他の薬剤も使用されます。特にこの数年特定の分子を標的とする新薬が開発され、アトピー性皮膚炎の治療は大きく変化してきています。さらに今後研究が進んで、アトピー性皮膚炎に対する治療薬が新たに登場することが期待されています。

今回の研究成果のまとめをお伝えします。アトピー性皮膚炎の皮膚組織では、線維芽細胞からペリオスチンというタンパク質が作られます。このペリオスチンが痒みを感じる知覚神経に直接作用し、痒みの刺激が大脳に伝わります。大脳ではそれを痒みとして認識し、痒い部位を引っ掻くという行動を起こします。

CP4715という化合物はインテグリンと結合する性質を持っています。これを投与すると神経上のインテグリンと結合して、ペリオスチンがインテグリンと結合できなくなります。そうすると、アトピー性皮膚炎の皮膚組織においてペリオスチンが作られていても、ペリオスチンによる痒み刺激を感じなくなり、その結果、引っ掻き行動も止まります。つまり、CP4715はアトピー性皮膚炎における痒みに対する治療薬となる可能性を持っています。

私達の研究室では、約10年前にペリオスチンがアトピー性皮膚炎の発症に重要であることをすでに明らかにしています。アトピー性皮膚炎患者さんの皮膚組織や血中でペリオスチンが高くなること、ペリオスチンを生まれつき産生しないマウスでは皮膚炎が起こりにくいこと、ペリオチンは表皮細胞に作用して炎症を起こすことなどから、それを示しています。しかし、当時の研究では、ペリオスチンと痒みの関係は不明でした。

痒みについての解析が可能になったのは、富山大学の北島先生らが作られたFADSマウスのおかげです。このマウスは遺伝子を操作して作られています。顔にのみ皮膚炎症が起こることと、生まれつき非常に激しい痒みによる引っ掻き行動を示すことを特徴としています。

FADSマウスは、アトピー性皮膚炎患者によく似た皮膚組織所見、遺伝子発現プロフィールを示すことからも、アトピー性皮膚炎のモデルマウスになると考えています。また、ペリオスチンが皮膚組織に高発現していること、血中で増加していることも、アトピー皮膚炎の患者さんと類似しています。

生まれつきペリオスチンを産生しないマウスを作りました。そうすると、痒みによる引っ掻き行動が著明に減少しました。神経の刺激を示す自発発火も同様に著明に減少していることが分かります。このことから、FADSマウスの痒みにおいて、ペリオスチンが重要であることが分かりました。

次にペリオスチンの働きを抑制するためにCP4715をFADSマウスに投与してみました。毎日２週間投与した後と、注射した直後とで解析を行いました。どちらの方法でも痒みによる引っ掻き行動が減少しました。特にCP4715を注射した後1時間以内に、神経の自発発火と引っ掻き行動の両方が減少しました。このことから、CP4715は直接神経に作用してペリオスチンによる痒みを抑えていると考えられました。